Virus como moduladores de la función mitocondrial

[poetessinmotion]

Me he topado con este artículo a través de un tweet compartido por Jen Brea y me ha parecido interesante compartirlo:

https://www.hindawi.com/journals/av/2013/738794/

Es densillo y aún no me he puesto a ello, me cuesta entender buena parte del lenguaje pero aquí lo dejo para quien quiera echarle un vistazo

[coco]

Gracias.

Desde el móvil no me traduce. ¿De qué va la cosa?

[coco]

Desde el PC tampoco. Me rindo.

[AlmaMadrid]

TRADUCCIÓN DE GOOGLE.


Logotipo de advvirol
Adv Virol . 2013; 2013: 738794.
Publicado en línea el 24 de octubre de 2013. doi: 10.1155 / 2013/738794
PMCID: PMC3821892
PMID: 24260034
Los virus como moduladores de las funciones mitocondriales
Sanjeev K. Anand 1, 2 y Suresh K. Tikoo 1, 2, 3, *
La información del autor ► notas Artículo ► licencia y derechos de información ► exención de responsabilidad
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Abstracto
Las mitocondrias son organelos multifuncionales con diversos roles, que incluyen la producción y distribución de energía, la apoptosis, la respuesta inmune del huésped y las enfermedades y el envejecimiento. Las respuestas inmunes mediadas por mitocondrias podrían ser una adaptación evolutiva por la cual las mitocondrias podrían haber evitado la entrada de microorganismos invasores, estableciéndose así como una parte integral de la célula. Esto los convierte en un objetivo para todos los patógenos invasores, incluidos los virus. Los virus inducen o inhiben varios procesos mitocondriales de una manera altamente específica para que puedan replicarse y producir progenie. Algunos virus codifican los homólogos de Bcl2 para contrarrestar las funciones proapoptóticas de las proteínas celulares y mitocondriales. Otros modulan el poro de transición de la permeabilidad y previenen o inducen la liberación de las proteínas apoptóticas de las mitocondrias. Los virus como el virus Herpes simplex 1 agotan el ADN mitocondrial del huésped y algunos, como el virus de la inmunodeficiencia humana, secuestran las proteínas mitocondriales del huésped para funcionar completamente dentro de la célula huésped. Todos estos procesos implican la participación de proteínas celulares, proteínas mitocondriales y proteínas específicas de virus. Esta revisión resumirá las estrategias empleadas por los virus para utilizar las mitocondrias celulares para la multiplicación y producción exitosas del virus de la progenie. Todos estos procesos implican la participación de proteínas celulares, proteínas mitocondriales y proteínas específicas de virus. Esta revisión resumirá las estrategias empleadas por los virus para utilizar las mitocondrias celulares para la multiplicación y producción exitosas del virus de la progenie. Todos estos procesos implican la participación de proteínas celulares, proteínas mitocondriales y proteínas específicas de virus. Esta revisión resumirá las estrategias empleadas por los virus para utilizar las mitocondrias celulares para la multiplicación y producción exitosas del virus de la progenie.

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1. Introducción
1.1. Mitocondrias
Las mitocondrias son orgánulos celulares que se encuentran en el citoplasma de casi todas las células eucariotas. Una de sus funciones importantes es producir y proporcionar energía a la célula en forma de ATP, que ayuda en el mantenimiento adecuado de los procesos celulares, por lo que son indispensables para la célula. Además de actuar como una potencia para la célula, actúan como una plataforma común para la ejecución de una variedad de funciones celulares en células normales o infectadas por microorganismos. Las mitocondrias han sido implicadas en el envejecimiento [ 1 , 2 ], la apoptosis [ 3 - 7 ], la regulación del metabolismo celular [ 4 , 8 ], el control del ciclo celular [ 9 - 11 ], el desarrollo de la célula [12 - 14 ], respuestas antivirales [ 15 ], señal de transducción [ 16 ], y enfermedades [ 17 - 20 ].

Aunque todas las mitocondrias tienen la misma arquitectura, varían mucho en forma y tamaño. Las mitocondrias están compuestas de membrana mitocondrial externa, membrana mitocondrial interna, espacio intermembrana (espacio entre la membrana externa e interna) y matriz (espacio dentro de la membrana mitocondrial interna). La membrana externa es una bicapa de fosfolípidos lisos, con diferentes tipos de proteínas incrustadas en ella [ 21].] Los más importantes de ellos son las porinas, que permiten libremente el transporte (exportación e importación) de las moléculas (proteínas, iones, nutrientes y ATP) de menos de 10 kDa a través de las membranas. La membrana externa rodea la membrana interna creando un espacio intermembrana que contiene moléculas como Cyt-C, SMAC / Diablo y endonucleasa G. También actúa como una zona de amortiguación entre la membrana externa y la membrana interna de las mitocondrias. La membrana interna está muy convolucionada en estructuras llamadas crestas, que aumentan el área de superficie de la membrana y son los asientos de los complejos respiratorios. La membrana interna de las mitocondrias permite el transporte libre de oxígeno y dióxido de carbono. Se sugiere que el movimiento del agua a través de las membranas esté controlado por la proteína del canal de aquaporins [ 22 , 23] aunque un informe sugirió lo contrario [ 24 ]. La matriz contiene enzimas para la respiración aeróbica, oxígeno disuelto, agua, dióxido de carbono y los productos intermedios reciclables que sirven como transbordadores de energía y realizan otras funciones.

Las mitocondrias contienen un solo genoma de ADN circular de 16 kb, que codifica 13 proteínas (principalmente subunidades de las cadenas respiratorias I, II, IV y V), 22 ARNt mitocondriales y 2 ARNr [ 25 , 26 ]. El genoma mitocondrial no está envuelto (como envolvente nuclear), contiene pocos intrones y no sigue un código genético universal [ 27 ]. Aunque la mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por ADN nuclear e importadas a las mitocondrias (revisado por [ 21 , 28 - 31 ]), las mitocondrias sintetizan pocas proteínas que son esenciales para su función respiratoria [ 1 , 27 ].

Las proteínas destinadas a las mitocondrias tienen localizadas internamente [ 28 ] o amino localizadas localizadas [ 21 ] presecuencias conocidas como mitocondrias / señales de localización de la matriz (MLS), que pueden ser de 10-80 aminoácidos de largo con predominantemente aminoácidos con carga positiva. La combinación de estas presecuencias con regiones adyacentes determina la localización de una proteína en compartimentos mitocondriales respectivos. La membrana mitocondrial externa contiene dos translocadores principales, a saber, (a) la translocasa de membrana externa (TOM) 40, que funciona como puerta de entrada para la mayoría de las proteínas mitocondriales con MLS y (b) maquinaria de clasificación y ensamblaje (SAM) o translocasa de proteína β- barril (TOB), que es una maquinaria de inserción especializada para proteínas de membrana de barril beta [32 ]. Una vez que las proteínas atraviesan la membrana externa, son reclutadas por un motor asociado a translocasa de preecuencia (PAM) al translocase de los complejos de la membrana mitocondrial interna (TIM) 23, lo que media la importación de proteínas a la matriz. Finalmente, las presecuencias se dividen en matriz y las proteínas se modifican a su estructura terciaria y se vuelven funcionales [ 30 ].

1.2. Virus
Los virus son microorganismos intracelulares obligatorios acelulares que infectan las células / organismos vivos y son la única excepción a la teoría celular propuesta por Schleiden y Schwann en 1838/1839 [ 33] Los virus tienen una cápside proteica externa y un núcleo de ácido nucleico. Usualmente, los ácidos nucleicos virales pueden ser ADN (doble o monocatenario) o ARN (+ o - ARN monocatenario o bicatenario sentido). Algunos de los virus están cubiertos con una envoltura incrustada con glicoproteínas. Los virus han estado asociados durante mucho tiempo con los organismos vivos, y fue en la última parte del siglo que se estudió su relación con varios orgánulos celulares en detalle. Para sobrevivir y replicarse en la célula, los virus necesitan tomar el control de los diversos orgánulos celulares implicados en los procesos de defensa e inmunes. También requieren energía para replicarse y escapar de la célula. Una vez dentro de la célula huésped, modulan varias vías de señales celulares y orgánulos, incluidas las mitocondrias, y los utilizan para su propia supervivencia y replicación.Figura 1 ).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es AV2013-738794.001.jpg
Figura 1
Diagrama esquemático de la célula que muestra las mitocondrias, el retículo endoplasmático del núcleo (ER) y la membrana celular. iCa 2+ : calcio intracelular, FADD: proteína Fas-asociada con dominio de muerte, TRADD: proteína del dominio de muerte asociada al receptor del factor de necrosis tumoral tipo 1, PTP: poro de transición de permeabilidad, VDAC: canal de anión dependiente del voltaje, IP 3 R: inositol Receptor 1,4,5-trisfosfato, RyR: receptor de rianodina, MAVS: señalización antiviral mitocondrial, I, II, III y IV son complejos I a IV de la cadena de transporte de electrones. O 2 -: Superóxido radical, Malo, promotor de muerte asociado a Bcl-2, ROS: especies de oxígeno reactivo, IFN: interferón, HCMV: citomegalovirus humano, VIH: virus de la inmunodeficiencia humana, HSV: virus del herpes simple, VHB: virus de la hepatitis B, HTLV: humano Virus T-linfotrópico, IA: virus de la influenza A, WDSV: virus del sarcoma dérmico de los leucomas, VHC: virus de la hepatitis C, HAdV: adenovirus humano-5, virus EBV: Epstein-Barr y virus EMCV: encefalomiocarditis.

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2. Los virus regulan la homeostasis del Ca 2+ en las células huésped
2.1. Ca 2+ Homeostasis
Ca 2+ es uno de los elementos más abundantes y versátiles en la célula y actúa como un segundo mensajero para regular muchos procesos celulares [ 34 ]. Anteriormente, se pensaba que la membrana externa de las mitocondrias era permeable al Ca 2+ , pero estudios recientes sugieren que la membrana externa contiene canales de aniones dependientes de voltaje (VDAC) que tienen dominios de unión a Ca 2+ , que regulan la entrada de Ca 2+ en el espacio intermembrana mitocondrial [ 35 - 37 ]. La afluencia de Ca 2+ a través de la membrana interna está regulada por el uniporter mitocondrial Ca 2+ (MCU), que es un Ca 2+ altamente selectivo.canal que regula la captación de Ca 2+ en función del potencial de membrana mitocondrial (MMP). El movimiento neto de carga debido a la captación de Ca 2+ es directamente proporcional a la disminución de MMP [ 38 ]. Un segundo mecanismo que ayuda en el movimiento de Ca 2+ a través de la membrana mitocondrial se llama mecanismo de captación de "modo rápido" (RaM) [ 39 ]. En este proceso, el Ca 2+ transporta a través de la membrana mitocondrial por intercambio con Na + , que a su vez depende de su intercambio con H +ion y por lo tanto MMP. Este intercambio iónico a través de la membrana mitocondrial disminuye el MMP y depende de la cadena de transporte de electrones (ETC) para su mantenimiento. Un tercer mecanismo implica IP 3 R, un canal de Ca 2+ en el retículo endoplásmico. IP 3 R está conectado a VDAC mitocondrial a través de una proteína reguladora de glucosa 75 (GRP75). Esta unión regula / facilita el intercambio de Ca 2+ de IP 3 R a VDAC [ 40 ].

El mecanismo de flujo de Ca 2+ está regulado por el poro de transición de permeabilidad (PTP). El PTP se ensambla en las membranas interna y externa mitocondriales [ 41 , 42 ], con sitios de unión de Ca 2+ en el lado de la matriz de la membrana interna. La PTP regula la liberación mitocondrial de Ca 2+ mediante un mecanismo "parpadeo" altamente regulado que controla la apertura y el cierre del poro [ 43 ]. RaM funciona en sincronía con el receptor de rianodina (RyR) isoforma 1, que es otro canal de liberación de calcio muy importante [ 44 ]. Tanto RyR como RaM regulan el fenómeno del acoplamiento excitación-metabolismo en el que el Ca 2+ citosólicola contracción inducida se corresponde con la estimulación mitocondrial de Ca 2+ de ox-phos [ 45 ]. Sin embargo, la sobrecarga mitocondrial de Ca 2+ puede dar como resultado una apertura prolongada del poro que conduce a la patología [ 46 ]. Aunque Ca 2+ está involucrado en la activación de muchos procesos celulares, incluida la estimulación de la ATP sintasa [ 47 , 48 ], la activación alostérica de las enzimas del ciclo de Krebs [ 49 , 50 ] y la translocasa de nucleótidos de adenina (ANT) [ 51 ], la El papel primario del Ca 2+ mitocondrial está en la estimulación de ox-phos [ 52 - 54] Por lo tanto, el Ca 2+ mitocondrial elevado da como resultado la regulación de toda la maquinaria ox-phos, que luego da como resultado una actividad más rápida de la cadena respiratoria y una mayor producción de ATP, que luego puede satisfacer la demanda celular de ATP. Ca 2+ también regula al alza otras funciones mitocondriales, incluida la activación de la N-acetilglutamina sintetasa para generar N-acetilglutamina [ 55 ], la potente activación alostérica de la carbamoil-fosfato sintetasa y el ciclo de la urea [ 56 ]. Por lo tanto, cualquier perturbación en la homeostasis de Ca 2+ mitocondrial o citosólica tiene profundas implicaciones para la función celular. Por otra parte, Ca 2 + mitocondrial, particularmente a altas concentraciones experimentadas en patología parece tener varios efectos negativos sobre las funciones mitocondriales [ 57 ].

2.2. Regulación por virus
Varios virus alteran la actividad reguladora de Ca 2+ de la célula para su supervivencia. El virus del tipo del herpes simplex (HSV) 1 causa una disminución gradual (65%) en la captación mitocondrial de Ca 2+ a las 12 horas del ciclo lítico [ 58 ], lo que ayuda a la replicación del virus. Aunque la captación mitocondrial de Ca 2+ sigue fluctuando a lo largo de una infección de células por el virus del sarampión, la cantidad total de Ca 2+ sigue siendo la misma [ 58 ], lo que indica el control estricto que ejerce el virus sobre los procesos celulares durante su ciclo de vida.

La proteína central del virus de la hepatitis C (VHC) se dirige a las mitocondrias y aumenta el Ca 2+ [ 59 , 60 ]. La proteína NS5A del VHC causa alteraciones en la homeostasis del Ca 2+ [ 61 - 63 ]. Ambas proteínas pueden ser responsables de la patogénesis de los trastornos hepáticos asociados con la infección por el VHC. Incluso en las células coinfectadas con el VHC y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), estos virus potencian la actividad de MCU causando estrés celular y apoptosis [ 59 , 64 ]. La proteína p7 del VHC forma estructuras similares a la porina [ 65 ] y causa la afluencia de Ca 2+ al citoplasma de los orgánulos de almacenamiento [ 66].] Estas proteínas del VHC alteran la homeostasis del Ca 2+ en diferentes etapas de la infección y, por lo tanto, ayudan a mejorar la supervivencia de la célula. Curiosamente, la interacción de la proteína X del virus de la hepatitis B (VHB) con VDAC causa la liberación de Ca 2+ de los orgánulos de almacenamiento mitocondrias / retículo endoplásmico (ER) / golgi en el compartimento citoplásmico, lo que parece ayudar a la replicación del virus [ 67 , 68 ] .

La proteína Nef del VIH interactúa con IP 3 R [ 69 ] e induce un aumento de Ca 2+ citosólico a través de la promoción de la activación de la vía NFAT independiente del receptor de células T [ 70 ]. El NFAT activado, a su vez, causa la oscilación de Ca 2+ intracelular de baja amplitud , promoviendo la transcripción y replicación del gen viral [ 71 ].

El Ca 2+ es un factor importante para las diferentes etapas del ciclo de vida del rotavirus y para la estabilidad del virión del rotavirus [ 72 ]. La proteína NSP4 del rotavirus aumenta la concentración de Ca 2+ citosólico mediante la activación de la fosfolipasa C (PLC) y la depleción de Ca 2+ resultante a través de IP 3 R [ 73 , 74 ]. Esta alteración en la homeostasis de Ca 2+ se ha atribuido a un aumento en la permeabilidad de la membrana celular [ 75 ]. Se ha informado que una disminución en las concentraciones de Ca 2+ celular hacia el final del ciclo de vida permite la liberación de rotavirus de la célula [ 76 ].

La proteína 2BC del poliovirus aumenta las concentraciones intracelulares de Ca 2+ en las células durante 4 horas. Después de la infección, que es necesaria para la expresión génica viral [ 77 , 78 ]. Hacia el final del ciclo de vida del virus, la liberación de Ca 2+ del lumen de ER a través de los canales IP 3 R y RyR provoca la acumulación de Ca 2+ en las mitocondrias a través de uniporter y VDAC que produce disfunción mitocondrial y apoptosis [ 79 ]. Por el contrario, la proteína 2B del virus Coxsackie disminuye la permeabilidad de la membrana al disminuir las concentraciones de Ca 2+ en las células infectadas [ 80 , 81] debido a su actividad similar a la porina que da como resultado la salida de Ca 2+ de los orgánulos. La reducción del tráfico de proteínas y la baja concentración de Ca 2+ en Golgi y ER favorecen la formación de complejos de replicación virales, regulan negativamente la respuesta inmune antiviral del huésped e inhiben la apoptosis [ 82 , 83 ].

Los enterovirus orquestan el proceso apoptótico durante su ciclo de vida para mejorar su entrada, supervivencia y liberación. La perturbación en la homeostasis de Ca 2+ citoplasmática a las 2-4 h. la posinfección coincide con la inhibición de la respuesta apoptótica que puede atribuirse a la disminución de los niveles citotóxicos de Ca 2+ en la célula y la mitocondria. Esto también proporciona al virus condiciones óptimas para la replicación y la síntesis de proteínas. Finalmente, una disminución en los niveles de Ca 2+ mitocondriales y de otros orgánulos de almacenamiento (ER y golgi) provoca un aumento en la concentración de Ca 2+ citosólico , lo que lleva a la formación de vesículas y muerte celular, ayudando así a la liberación del virus [ 81 , 84 ,85 ].

La proteína pUL37 × 1 del citomegalovirus humano (HCMV) se localiza en las mitocondrias [ 86 ] y causa el tráfico de Ca 2+ desde el ER a las mitocondrias a las 4-6 h. Después de la infección [ 87 ]. La captación activa de Ca2 + por la mitocondria induce la producción de ATP y otras enzimas dependientes de Ca2 + que aceleran la replicación del virus, y una disminución en los niveles de Ca2 + en la sala de emergencias tiene efectos antiapoptóticos [ 88 ].

La proteína 6.7K codificada por la región E3 de HAdV-2 se localiza en ER y ayuda a mantener la homeostasis del ER Ca 2+ en las células transfectadas, lo que inhibe la apoptosis [ 89 ].

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3. Los virus causan estrés oxidativo en las células huésped
3.1. Cadena de transporte de electrones
La cadena respiratoria mitocondrial es la principal y más importante fuente de especies reactivas de oxígeno (RO) en la célula. El superóxido (O 2 - • ) es el ROS primario producido por las mitocondrias. En el estado normal, hay poca o ninguna fuga de electrones entre los complejos de la cadena de transporte de electrones (ETC). Sin embargo, durante condiciones de estrés, una pequeña fracción de electrones sale del complejo III y alcanza el complejo IV [ 90 ]. Esta fuga prematura de electrones al oxígeno da como resultado la formación de dos tipos de superóxidos, a saber, O 2 - , en su forma aniónica, y HO 2 - en su forma protonada.

La fuga de electrones tiene lugar principalmente desde los sitios QO del complejo III, que están situados inmediatamente al lado del espacio intermembrana, dando como resultado la liberación de superóxidos en la matriz o en el espacio de la membrana interna de las mitocondrias [ 91 - 94 ]. Aproximadamente el 25-75% de la fuga total de electrones a través del Complejo III podría explicar la liberación neta de superóxido extramitocondrial [ 95 - 97 ]. Por lo tanto, la fuente principal de O 2 - • en las mitocondrias es la ubisemiquinona radical intermedia (QH • ) formada durante el ciclo Q en el sitio Q O del complejo III [ 98 - 100] El complejo I también es una fuente de ROS, pero el mecanismo de generación de ROS es menos claro. Informes recientes sugieren que la glutatiónilación [ 101 ] o la fosforilación mediada por PKA [ 101 - 103 ] del complejo I pueden elevar la generación de ROS. El flujo inverso de electrones del complejo I al complejo II también puede dar como resultado la producción de ROS [ 99 ].

Una variedad de mecanismos de defensa celular mantienen la concentración en el estado estacionario de estos oxidantes en niveles no tóxicos. Este delicado equilibrio entre la generación de ROS y el metabolismo puede verse alterado por varios xenobióticos, incluidas las proteínas virales. La razón principal para la generación de ROS en las células infectadas por virus es limitar la multiplicación del virus. Sin embargo, ROS también actúa como una señal para varias vías celulares, y el virus utiliza el caos generado dentro de la célula para su replicación.

3.2. Los virus inducen especies reactivas de oxígeno
Varios virus causan estrés oxidativo a las células anfitrionas, lo que directa o indirectamente los ayuda a sobrevivir. Se ha informado que el adenovirus humano (HAdV-) 5 induce la ruptura de la membrana endosomal tras la infección, lo que da como resultado la liberación de catepsinas lisosómicas, que provocan la producción de ROS. Las catepsinas también inducen la alteración de la membrana mitocondrial que conduce a la liberación de ROS de las mitocondrias, causando así el estrés oxidativo [ 104 ].

La proteína central del VHC causa estrés oxidativo en la célula y altera las vías apoptóticas [ 64 , 105 - 107 ]. La proteína E1, E2, NS3 y core del VHC son potentes inductores de ROS y pueden causar daño al ADN del huésped de forma independiente [ 107 , 108 ] o mediados por óxido nítrico (NO), lo que ayuda a la replicación del virus.

El ROS se genera durante la infección por VIH [ 64 , 109 - 111 ]. H 2 O 2 , un ROS generado durante la infección por VIH induce fuertemente la repetición terminal larga (LTR) del VIH a través de la activación de NF-kappa B. La actividad de LTR alterada ablaciona la activación de LTR en respuesta a ROS, lo que ayuda a la replicación del virus [ 112 ]. El VIH también causa un daño celular extenso debido al aumento de la producción de ROS y la disminución de la producción de antioxidantes citosólicos [ 113 ]. La coinfección del VIH y el VHC causa la fibrosis hepática, cuya progresión se regula mediante la generación de ROS en una forma dependiente de NF- κ B [ 113 ].

El virus de Epstein-Barr (EBV) causa un aumento del estrés oxidativo en las células del hospedador dentro de las 48 horas. Durante el ciclo lítico indica el papel de ROS en la liberación de virus [ 114 ]. El estrés oxidativo activa el gen temprano EBV BZLF-1, que causa la reactivación del ciclo lítico del EBV [ 114 ]. Se ha propuesto que esto desempeña un papel importante en la patogénesis de las enfermedades asociadas al EBV, incluidas las transformaciones malignas [ 115 , 116 ].

Curiosamente, el VHB causa un aumento y una disminución en el estrés oxidativo para mejorar su supervivencia en las células del huésped [ 117 , 118 ]. El VHB induce una fuerte activación de los genes regulados por Nrf2 / ARE in vitro e in vivo mediante la activación de c-Raf y MEK por la proteína X del VHB, protegiendo así las células del estrés oxidativo inducido por el VHB y promoviendo el establecimiento de la infección [ 119 ]. La proteína X del VHB también induce la regulación positiva mediada por ROS de la clase de caja de Forkhead O4 (Foxo4), aumentando la resistencia a la muerte celular inducida por estrés oxidativo [ 120] Sin embargo, los informes también sugieren que tras la exposición al estrés oxidativo, la proteína X del VHB acelera la pérdida de la proteína Mcl-1 a ​​través de la cascada de caspasa-3, lo que induce efectos pro apoptóticos [ 118 ]. La coinfección del VHC también causa los efectos genotóxicos en los linfocitos de sangre periférica debido al aumento del daño oxidativo y la disminución de la MMP [ 121 ]. Es posible que se produzcan funciones contradictorias de la proteína X del VHB frío en diferentes etapas de la replicación del virus.

El virus de la encefalomiocarditis (EMCV) causa estrés oxidativo en las células durante la infección que daña las neuronas, que es un proceso importante en la patogénesis de la infección por EMCV [ 122 ].

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4. Los virus regulan el potencial de la membrana mitocondrial en las células huésped
4.1. Potencial de membrana mitocondrial
El potencial de membrana (MP) es la diferencia en voltaje o potencial eléctrico entre el interior y el exterior de una membrana. El potencial de membrana se genera por fuerza eléctrica (atracción mutua o repulsión entre positivos o negativos) y / o por difusión de partículas de concentraciones altas a bajas. El potencial de membrana mitocondrial (MMP) es un MP (≅ 180 mV) a través de la membrana interna de las mitocondrias, que proporciona energía para la síntesis de ATP. El movimiento de protones del complejo I a V de la cadena de transporte de electrones (ETC) ubicada en la membrana mitocondrial interna crea un potencial eléctrico en la membrana interna, que es importante para el mantenimiento adecuado de la producción de ETC y ATP. Se informaron los valores de MMP para mitocondrias ( in vivo) difieren de una especie a otra y de un órgano a otro, dependiendo de la función de las mitocondrias, la composición de proteínas y la cantidad de actividad de fosforilación oxidativa requerida en esa parte del cuerpo [ 43 ].

Los canales aniónicos dependientes de voltaje (VDAC) también conocidos como porinas mitocondriales forman canales en las membranas mitocondriales externas y actúan como vía primaria para el movimiento de metabolitos a través de la membrana externa [ 37 , 96 , 123 - 125 ]. Además, varios factores como el estrés oxidativo, la sobrecarga de calcio y la depleción de ATP inducen la formación de poros de transición de permeabilidad mitocondrial inespecífica (MPTP) en la membrana mitocondrial interna, que también es responsable del mantenimiento de MMP [ 36 , 37 , 126]. ] La membrana externa VDACs, membrana interna adenina nucleótido translocasa (ANT) [ 127]], y la ciclofilina D (CyP-D) en matriz son los elementos estructurales del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP).

Cuando está abierto, MPTP aumenta la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna a iones y solutos de hasta 1.5 kDa, lo que provoca la disipación del MMP y la difusión de solutos por sus gradientes de concentración, mediante un proceso conocido como transición de permeabilidad [ 128 , 129 ]. La apertura de MPTP es seguida por flujo de agua osmótico, inflamación pasiva, ruptura de la membrana externa y liberación de factores proapoptóticos que conducen a la muerte celular [ 42 , 130 ]. Debido al consiguiente agotamiento de la desregulación de ATP y Ca2 + , se había propuesto que la apertura del MPTP fuera un elemento clave para determinar el destino de la célula antes de que se propusiera un papel para las mitocondrias en la apoptosis [ 129 ].

El MMP puede ser alterado por una variedad de estímulos que incluyen un estallido repentino de ROS [ 43 , 107 ], sobrecarga de Ca 2+ en la mitocondria o la célula [ 48 , 57 , 131 ], y / o por proteínas de virus invasores [ 109 , 132 , 133] En general, un aumento o disminución de MMP se relaciona con la inducción o prevención de apoptosis, respectivamente. La prevención de la apoptosis durante las primeras etapas de la infección del virus es una estrategia habitual empleada por los virus para prevenir la respuesta inmune del huésped y promover su replicación. Por el contrario, la inducción de la apoptosis durante las últimas etapas de la infección del virus es una estrategia utilizada por los virus para liberar la progenie de los viriones para su diseminación a las células circundantes.

4.2. Regulación por virus
Muchas proteínas virales alteran la permeabilidad de los iones mitocondriales y / o el potencial de membrana para su supervivencia en la célula. El p7, una membrana hidrofóbica integral [ 134 ] viroproteína [ 135 ] del VHC, se localiza en las mitocondrias [ 66 ] y controla la permeabilidad de la membrana a los cationes [ 66 , 136 ] promoviendo la supervivencia celular para la replicación del virus [ 135 ].

La proteína R (Vpr) del VIH, una pequeña proteína accesoria, se localiza en las mitocondrias, interactúa con ANT, modula MPTP e induce la pérdida de MMP, lo que promueve la liberación de Cyto C [ 137 ] y conduce a la muerte celular [ 138 , 139 ]. La proteína Tat del VIH también modula el MPTP, lo que conduce a la acumulación de Tat en las mitocondrias y la inducción de la pérdida de MMP que resulta en la apoptosis dependiente de la caspasa [ 140 ].

La proteína M11L de myxoma poxvirus se localiza en las mitocondrias, interactúa con el receptor de benzodiazepina periférico mitocondrial (PBR) y regula MPTP [ 141 ], lo que inhibe la pérdida de MMP [ 142 ] y así inhibe la inducción de apoptosis durante la infección viral [ 143 ]. La proteína FIL del virus vaccinia regula negativamente la proteína Bac de la familia Bcl-2 proapoptótica e inhibe la pérdida de la MMP y la liberación de Cyt-C [ 144 , 145 ]. La proteína crmA / Spi-2 del virus de la vacuna, un inhibidor de la caspasa 8, modula el MPTP previniendo así la apoptosis [ 146 ].

La proteína PB1-F2 de los virus de influenza A se localiza en las mitocondrias [ 147 - 150 ] e interactúa con VDAC1 y ANT3 [ 151 ], lo que resulta en una disminución de MMP, que induce la liberación de proteínas proapoptóticas que causan la muerte celular. La evidencia reciente muestra que PB1-F2 también es capaz de formar poros del canal de proteína no selectivos que resultan en la alteración de la morfología mitocondrial, la disipación de MMP y la muerte celular [ 150 ]. La proteína M2 del virus de la gripe, una viroproteína, causa la alteración de la morfología mitocondrial, la disipación de MMP y la muerte celular (revisado por [ 135 ]).

El p13II, una proteína accesoria codificada por x-II ORF del virus linfotrópico-T humano (HTLV), un nuevo miembro de la familia viroproteína [ 152 ], se localiza en las mitocondrias de las células infectadas y aumenta el MMP que conduce a la apoptosis [ 153 ] e inflamación mitocondrial [ 153 - 155 ].

La proteína C de Orf del virus del sarcoma dérmico de los leucomas (WDSV) se localiza en las mitocondrias [ 156 ] e induce el agrupamiento perinuclear de las mitocondrias y la pérdida de MMP [ 156 ] que conduce a la liberación de factores proapoptóticos que provocan apoptosis.

La proteína 2B del virus Coxsackie disminuye la MMP disminuyendo las concentraciones de Ca 2+ en las células infectadas [ 80 , 81 ].

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5. Los virus regulan la apoptosis
5.1. Apoptosis
Durante la coevolución de virus con sus anfitriones, los virus han desarrollado varias estrategias para manipular la maquinaria de la célula huésped para su supervivencia, replicación y liberación de la célula. Los virus se dirigen a la maquinaria apoptótica celular en etapas críticas de la replicación viral para cumplir sus fines [ 157 , 158 ]. Dependiendo de la necesidad, un virus puede inhibir [ 159 ] o inducir [ 160 ] apoptosis con el objetivo obvio de replicación y diseminación, respectivamente [ 158 , 159 ]. La interferencia en la función mitocondrial puede causar la muerte celular debido a la desregulación del Ca 2+vías de señalización y depleción de ATP o apoptosis debido a la regulación de las proteínas de la familia Bcl-2. La apoptosis es una muerte celular programada [ 161 ] caracterizada por la formación de ampollas en la membrana, la condensación del núcleo y el citoplasma, y ​​la escisión del ADN endonucleosómico. El proceso comienza tan pronto como la célula detecta estímulos fisiológicos o de estrés, lo que altera la homeostasis de la célula [ 162 , 163 ]. La muerte celular apoptótica se puede considerar como una respuesta innata para limitar el crecimiento de microorganismos, incluidos los virus que atacan a la célula.

Dos vías principales, a saber, la extrínseca y la intrínseca están involucradas en el desencadenamiento de la apoptosis [ 163 , 164 ]. La vía extrínseca está mediada por señalización a través de receptores de muerte como factor de necrosis tumoral o receptor de ligando Fas que provoca el ensamblaje del complejo de señalización inductor de la muerte (DISC) con el reclutamiento de proteínas como caspasas que conducen a la permeabilización de la membrana mitocondrial. En la vía intrínseca, las señales actúan directamente sobre las mitocondrias y conducen a la permeabilización de la membrana mitocondrial antes de que se activen las caspasas, lo que provoca la liberación de Cyt-C [ 165 , 166 ], que recluta APAF1 [ 167 , 168 ] y produce activación directa de caspasa 9 [ 35, 169 ]. Tanto el proceso extrínseco como el intrínseco se juntan en la activación de las caspasas efectoras aguas abajo (es decir, caspasa-3) [ 170 ] que es responsable de inducir los cambios morfológicos observados en una célula apoptótica. Además de Cyt-C, Smac / DIABLO, así como caspasa independiente de la muerte efectores factor inductor (AIF) y endonucleasa G [ 171 - 173 ] actúa como un activador de la caspasa.

La familia de proteínas del linfoma B (Bcl-) 2 de las células B regula estrechamente los eventos apoptóticos que involucran a las mitocondrias [ 174 , 175 ]. Hasta la fecha se han descrito más de 20 proteínas de la familia Bcl-2 de mamíferos [ 176 , 177 ]. Se han clasificado por la presencia de dominios de homología Bcl-2 (BH) dispuestos en el orden BH4-BH3-BH2-BH1 y el dominio transmembrana hidrofóbico C-terminal (TM), que los ancla a la membrana mitocondrial externa [ 178].] Los dominios BH1 y BH2 altamente conservados son responsables de la actividad antiapoptótica y la multimerización de las proteínas de la familia Bcl-2. El dominio BH3 es principalmente responsable de la actividad proapoptótica y el dominio BH4 menos conservado se requiere para las actividades antiapoptóticas de las proteínas Bcl-2 y Bcl-X L [ 174 , 178 ]. La mayoría de las proteínas antiapoptóticas son proteínas multidominio, que contienen los cuatro dominios BH (BH1 a BH4) y un dominio TM. Por el contrario, las proteínas proapoptóticas son proteínas multidominio, que contienen tres dominios BH (BH1 a BH3) o proteínas de dominio único, que contienen un dominio (BH3) [ 158] Las proteínas Bcl-2 regulan la MMP dependiendo de si pertenecen a la rama pro o antiapoptótica de la familia, respectivamente. El MMP marca el callejón sin salida de la apoptosis más allá del cual las células están destinadas a morir [ 125 , 166 , 179 - 183 ].

5.2. Regulación por virus
Los virus codifican homólogos de las proteínas Bcl-2 (vBcl-2), que pueden inducir apoptosis (pro-apotótica) o prevenir (antiapoptótica) ayudando así a los virus a completar su ciclo de vida en las células anfitrionas [ 117 , 163 , 175 ]. Si bien los vBcl-2 y los celulares Bcl-2 comparten una homología de secuencia limitada, se predice que sus estructuras secundarias serán bastante similares [ 158 , 174 , 184].] Durante la infección primaria, la interacción entre vBcl-2 y otras proteínas aumenta la vida útil de las células hospedadoras, lo que resulta en una producción eficiente de progenie viral y, en última instancia, diseminación de la infección a las nuevas células. También favorece la persistencia viral en las células al permitir que los virus con infección latente hagan la transición a una infección productiva. Las vías y estrategias utilizadas por los virus para inducir / inhibir la apoptosis se han revisado anteriormente [ 185 ].

Muchos virus codifican los homólogos de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, que preferentemente se localizan en las mitocondrias y pueden interactuar con los otros homólogos de Bax proapoptóticos. El E1B19K codificado por humanos-adenovirus- (HAdV-) 5 contiene dominios similares a BH1 y BH3 y bloquea la señalización de muerte mediada por TNF-alfa al inhibir una forma de Bax que interrumpe la activación de caspasas aguas abajo de caspasa-8 y aguas arriba de caspasa- 9 [ 186 , 187 ]. Como HAdV-5 E1B19K [ 186], algunos virus codifican los homólogos de Bcl-2 que carecen de dominio BH4, que se cree que actúan inhibiendo los miembros proapoptóticos de las proteínas de la familia Bcl-2. La proteína FPV309 codificada por el virus de la viruela aviar contiene dominios altamente conservados similares a BH1 y BH2, y un dominio críptico BH3, interactúa con la proteína Bax e inhibe la apoptosis [ 188 ]. La proteína A179L codificada por el virus de la peste porcina africana (VPPA) contiene los dominios BH1 y BH2 e interactúa con las proteínas Bax-Bak e inhibe la apoptosis [ 189 , 190 ]. El homólogo Bcl-2 (vBcl-2) codificado por Herpesvirus saimiri (HVS) contiene dominios similares a BH3 y BH4 e interactúa con Bax, estabilizando así las mitocondrias frente a una variedad de estímulos apoptóticos que previenen la muerte celular [ 191].] El ORF E4 codificado por Herpesvirus-3 equino contiene los dominios BH1 y BH2 [ 192 ], que pueden interactuar con Bax y ser esenciales para la actividad antiapoptótica [ 193 ].

Los virus también codifican homólogos de proteínas proapoptóticas Bcl-2. El VHB codifica la proteína X, una proteína vBcl-2 que contiene BH3, que se localiza en las mitocondrias e interactúa con VDAC induciendo la pérdida de la MMP que conduce a la apoptosis [ 117 , 121 , 194 , 195 ] o interactúa con Hsp60 e induce apoptosis [ 196 ] En contraste, otro estudio reveló los efectos protectores de HB-X en respuesta a estímulos proapoptóticos (Fas, TNF y extracción de suero), pero no de estímulos apoptóticos químicos [ 197 ]. Se sabe que la proteína X del VHB estimula NF κ B [ 198 , 199 ], SAPK [ 200 , 201], y PI3K / PKB [ 202 ] para prevenir la apoptosis. Es posible que las diversas funciones de la proteína X del VHB ocurran en diferentes momentos del ciclo de replicación del virus en las células infectadas. La proteína BALF1 codificada por EBV contiene dominios BH1 y BH4 [ 203 ], que interactúa con las proteínas Bax-Bak [ 192 ] e inhibe la actividad antiapoptótica del EBV BHRF1 y la proteína Bcl-2 del virus del sarcoma de Kaposi (KSV), ambas de que contienen los dominios BH1 y BH2 [ 204 ] e interactúan con las proteínas BH3 solamente [ 205 ].

Los efectos de los homólogos de Bcl-2 víricos se centran aparentemente alrededor de las mitocondrias e incluyen la prevención o inducción de la pérdida de MMP. La inducción de la pérdida de MMP conduce a la liberación de Cyto C y otras señales proapoptóticas en el citosol y la activación de las caspasas aguas abajo que conducen a la muerte celular y la diseminación de virus a las células vecinas para una mayor infección.

Los virus codifican proteínas pro / anti apoptóticas, que no muestran homología con las proteínas Bcl-2 [ 158 ]. La proteína E6 del virus del papiloma humano (VPH) regula negativamente la señal Bax corriente arriba de las mitocondrias [ 206 , 207 ] y previene la liberación de Cyto C, AIF y Omi, previniendo así la apoptosis [ 208 ]. Esta actividad de E6 hacia otra proteína proapoptótica de la familia Bcl2 Bak es un factor clave que promueve la supervivencia de las células infectadas por VPH, lo que a su vez facilita la finalización del ciclo de vida viral [ 207 ]. El enterovirus (EV) 71 induce cambios conformacionales en Bax y aumenta su expresión en las células después de la infección e induce la activación de las caspasas 3, 8, y PARP que causa apoptosis dependiente de caspasas [ 209 ] .] Por el contrario, la cápside viral de la rubéola se une a Bax, forma oligoheterómeros y previene la formación de poros en la membrana mitocondrial impidiendo así la apoptosis inducida por Bax [ 210 ].

Los virus también codifican proteínas, que actúan como inhibidores mitocondriales virales de la apoptosis (vMIA) protegiendo así las células. Una variante de empalme de UL37 de HCMV actúa como vMIA y protege a las células de la apoptosis [ 211 ], ayudando así a los virus a completar su ciclo de replicación. Se localiza en las mitocondrias e interactúa con ANT [ 211 ] y Bax [ 212 , 213 ]. HCMV vMIA tiene un dominio de localización mitocondrial N-terminal y un dominio antiapoptótico C-terminal [ 211 ], que recluta Bax a las mitocondrias y previene la pérdida de MMP. Protege las células contra la ligación de CD95 [ 211 ] y la muerte celular inducida por estrés oxidativo [ 214 , 215] y previene la fusión mitocondrial [ 216 ] promoviendo así la supervivencia celular.

vMIA no inhibe los eventos apoptóticos aguas arriba de las mitocondrias, pero puede influir en eventos como la preservación de la generación de ATP, la inhibición de la liberación de Cyto C y la activación de la caspasa 9, después de la inducción de la apoptosis. Sin embargo, los mecanismos exactos de los eventos en torno a vMIA siguen siendo una pregunta.

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6. Los virus modulan la inmunidad antiviral mitocondrial
6.1. Inmunidad antiviral mitocondrial
Las células responden al ataque del virus activando una variedad de vías de transducción de señales que conducen a la producción de interferones [ 217 ], que limitan o eliminan el virus invasor. La presencia de virus dentro de la célula se detecta primero mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reconocen los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP). Los PRR incluyen receptores de tipo toll (TLR), receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) (NLR) y receptores de tipo I genéticamente inducibles por el ácido retinoico (RIG-I) (RLR). Las mitocondrias se han asociado con los RLR, que incluyen el gen I inducible por el ácido retinoico (RIG-I) [ 218 ] y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (Mda-5) [ 219] Ambas son helicasas de ARN localizadas en el citoplasma que reconocen ARNds. El N-terminal de RIG-1 tiene dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD) mientras que el C-terminal tiene actividad de ARN helicasa [ 218 ], que reconoce y se une al ARN no protegido y no modificado generado por polimerasas virales de manera dependiente de ATPasa. Esto provoca cambios conformacionales y expone sus dominios CARD para enlazar y activar efectores posteriores que conducen a la formación de enhanceosoma [ 220 ] que desencadena la producción de NF κ B. Los RLR se han revisado recientemente en detalle [ 221 - 223 ].

Un dominio CARD que contiene proteína llamada señalización antiviral mitocondrial (MAVS) [ 15 , 224 ], adaptador de señalización inducido por virus (VISA) [ 225 ], estimulador del promotor IFN- β 1 (IPS-1) [ 226 ] o adaptador de tarjeta que induce IFN - La proteína β (CARDIF) [ 227 ] actúa aguas abajo del RIG-I. Además de la presencia del dominio CARD N-terminal, MAVS contiene una región rica en prolina y una región transmembrana hidrofóbica (TM) C-terminal, que dirige la proteína a la membrana externa mitocondrial y es crítica para su actividad [ 15].] La región TM de la MAVS se asemeja a los dominios TM de muchas proteínas C-terminal ancladas a la cola en la membrana externa de las mitocondrias, incluyendo Bcl-2 y Bcl-xL [ 15 ]. Informes recientes indican que MAVS tiene un papel importante en la inducción de las defensas antivirales en la célula. La sobreexpresión de MAVS conduce a la activación de NF κ B e IRF-3, lo que lleva a la inducción de la respuesta de interferón tipo I, que se abrogó en ausencia de MAVS [ 15 ], lo que indica el papel específico de MAVS en la inducción de respuesta antiviral. MAVS también ha demostrado prevenir la apoptosis por su interacción con VDAC [ 228 ] y prevenir la apertura de MPTP.

6.2. Regulación por virus
Algunos virus inducen la escisión de los MAV de las membranas externas de las mitocondrias [ 227 , 229 ], lo que reduce en gran medida su capacidad para inducir la respuesta al interferón. El VHC persiste en el huésped al disminuir la respuesta inmune de la célula hospedadora, incluida la inhibición de la producción de IFN- β por la vía RIG-I [ 230 - 232 ]. La proteína NS3 / 4A del VHC se colocaliza con MAVS mitocondrial [ 227 , 229 ] que conduce a la escisión del MAVS en el aminoácido 508. Como la forma libre del MAVS no es funcional, el desplazamiento de MAV de la mitocondria inactiva el MAVS [ 227 ] por lo tanto ayudando a paralizar la defensa del anfitrión contra el VHC. Curiosamente, otro miembro de la familiaEl virus B de Flaviviridae comparte una homología de aminoácidos del 28% con el VHC a lo largo de la longitud de sus marcos de lectura abierta [ 233 ]. La proteína NS3 / 4A del virus GB también escinde MAVS de forma similar al VHC, lo que compromete eficazmente la respuesta inmune del huésped al evitar la producción de interferones [ 234 ]. Otros virus como la influenza A translocan componentes de RIG-I / MAVS a las mitocondrias de macrófagos primarios humanos infectados y regulan las señales antivirales / apoptóticas aumentando la supervivencia viral [ 235 ].

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7. Los virus secuestran proteínas hospedadoras mitocondriales
Con los años, los virus han perfeccionado diferentes estrategias para establecer relaciones complejas con su anfitrión con el único propósito de preservar su existencia. Una estrategia de este tipo implica el secuestro de las proteínas mitocondriales de la célula huésped. El p32, una proteína celular asociada a mitocondrias, es un miembro de un complejo implicado en la importación de proteínas citosólicas al núcleo. Al ingresar a la célula, el adenovirus secuestra esta proteína y la utiliza para transportar su genoma al núcleo [ 236 ], lo que aumenta sus posibilidades de supervivencia y establecimiento en la célula huésped. Durante el ensamblaje del VIH-1, los isoaceptores de tRNA Lys se incorporan selectivamente en viriones, y tRNA 3 Lysse une al genoma del VIH y se utiliza como cebador para la transcripción inversa [ 237 ]. En los seres humanos, un solo gen produce tanto Lys tRNA sintetasas citoplásmicas como mitocondriales (LysRS) mediante corte y empalme alternativo [ 238 ]. El LysRS mitocondrial se produce como una preproteína, que se transporta a las mitocondrias. El LysRS premitocondrial o mitocondrial está específicamente empaquetado en VIH [ 239 ] y actúa como cebador para iniciar la replicación del genoma de ARN del VIH-I, que luego se une a un sitio complementario al extremo 3 'de 18 nucleótidos del ARNt 3 Lys . Se propone que la proteína viral del VIH R (Vpr) altera la permeabilidad de las mitocondrias [ 138]] que conduce a la liberación de premito- o mito-LysRS, que luego interactúa con Vpr [ 240 ] y se empaqueta en la progenie de los viriones.

La viperina, una proteína inducible por interferón, se induce en las células en respuesta a la infección viral [ 241 ]. Se ha demostrado que esta proteína previene la liberación de partículas del virus de la gripe de las células atrapándolas en balsas de lípidos dentro de las células, lo que impide su diseminación [ 242 ]. Durante la infección, HCMV induce la expresión independiente de IFN de la viperina, que interactúa con la proteína vMIA codificada por HCMV que da como resultado la reubicación de la viperina desde la ER a las mitocondrias. En las mitocondrias, la viperina interactúa con la proteína trifuncional mitocondrial y disminuye la generación de ATP al alterar la oxidación de los ácidos grasos, lo que produce la alteración del citoesqueleto de actina de las células y la mejora de la infectividad viral [ 243 ].

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8. Los virus alteran la distribución intracelular de las mitocondrias
Los virus alteran la distribución intracelular de las mitocondrias ya sea concentrando las mitocondrias cerca de las fábricas virales para cumplir con los requerimientos de energía durante la replicación viral o acordonando las mitocondrias dentro del citoplasma para prevenir la liberación de mediadores de la apoptosis. La proteína X del VHB causa la agrupación perinuclear mediada por microtúbulos de las mitocondrias mediante actividad de dineína mediada por mitogénicos activada por p38 (MAPK) [ 244 ]. La proteína no estructural del VHC 4A (NS4A), sola o junto con NS3, (en forma de la poliproteína NS3 / 4A) se acumula en las mitocondrias y cambia su distribución intracelular [ 245 ]. La infección por VIH-1 causa el agrupamiento de las mitocondrias en las células infectadas [ 246] Curiosamente, el ASFV causa el agrupamiento de las mitocondrias mediado por microtúbulos alrededor de las fábricas de virus que suministran energía para la liberación del virus [ 247 ]. Se observaron cambios similares en los fibroblastos de embrión de pollo infectados con el virus de la rana 3, donde se encontraron las mitocondrias degeneradas que rodean a las fábricas de virus [ 248 ].

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9. Los virus imitan las proteínas mitocondriales del huésped
El mimetismo molecular es "la posibilidad teórica de que las similitudes de secuencia entre los péptidos extraños y los péptidos propios son suficientes para provocar la activación cruzada de las células T o B autorreactivas por los péptidos derivados de patógenos" [ 249 , 250 ]. Dado que la estructura sigue la función, los virus, durante su coevolución con los hospedadores, han evolucionado para imitar a las proteínas del huésped para cumplir sus fines durante la progresión de su ciclo de vida dentro de la célula. La imitación ayuda a los virus a obtener acceso a la maquinaria celular del host y ayuda en gran medida a su supervivencia en el entorno de host hostil.

Mimivirus, un miembro de la nueva familia de virus Mimiviridae , codifica una proteína portadora de mitocondrias eucariotas (VMC-I) [ 251 ], que imita la proteína portadora mitocondrial de la célula hospedadora y así controla la maquinaria de transporte mitocondrial en las células infectadas. Ayuda a transportar ADP, dADP, TTP, dTTP y UTP a cambio de dATP, explotando así el host para los requerimientos de energía durante la replicación de su genoma rico en A + T [ 251] Además de VMC-I, el mimivirus codifica varias otras proteínas (L359, L572, R776, R596, R740, R824 L81, R151, R900 y L908) con supuestas señales de localización mitocondrial, lo que sugiere que el mimivirus ha desarrollado una estrategia para hacerse cargo del huésped mitocondrias y explotó su fisiología para compensar sus requerimientos de energía y biogénesis [ 251 ]. Los homólogos Vcl-2 virales (vBcl-2) son otros grupos de proteínas virales que imitan a los Bcl-2 de la célula huésped y se han descrito en otra parte de esta revisión.

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10. Los virus causan el agotamiento del ADN mitocondrial del hospedador
Las mitocondrias de mamíferos contienen un pequeño genoma circular, que sintetiza enzimas para la fosforilación oxidativa y ARN mitocondriales (ARNm) [ 27 ]. Para aumentar las posibilidades de supervivencia, algunos virus parecen haber adoptado la estrategia de dañar el ADN mitocondrial de la célula huésped. Dado que las mitocondrias actúan como una fuente de energía y juegan un papel importante en la inmunidad antiviral también, es posible que el daño al ADN mitocondrial pueda ayudar a evadir las respuestas inmunes antivirales mitocondriales [ 252 ].

Durante la infección productiva de células de mamífero in vitro , HSV-1 induce la degradación rápida y completa del ADN mitocondrial del huésped [ 252 ]. La proteína UL12.5 de HSV-1 se localiza en las mitocondrias e induce el agotamiento del ADN en ausencia de otros productos génicos virales [ 252 , 253 ]. La proteína Zta temprana inmediata del VEB interactúa con la proteína de unión al ADN mitocondrial monocatenario, lo que da como resultado una replicación reducida del ADN mitocondrial (ADNmt) y una mayor replicación del ADN viral [ 254 ]. El VHC causa la especie de oxígeno reactivo y el daño del ADN mediado por óxido nitroso en el ADNmt del huésped [ 107 , 255] Curiosamente, el agotamiento de mtDNA también se ha observado en VIH / VHC coinfectados humanos [ 256 ].

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11. Conclusiones
Aunque se ha avanzado en la comprensión de la interacción de los virus con las vías mediadas por mitocondrias, las vías que vinculan la detección de la infección viral por PRR (o el mecanismo exacto por el cual las PRR reconocen los PAMP) y su relación con la muerte celular mediada por mitocondrias siguen siendo poco conocidas . El papel de las mitocondrias en la inmunidad y los mecanismos virales para evadirlas pone de relieve el hecho de que incluso después de miles de millones de años de coevolución, la lucha por la supervivencia todavía continúa. Tanto el host como los virus están evolucionando, encontrando nuevas formas de sobrevivir.

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Expresiones de gratitud
Los autores agradecen al Dr. Vikram Misra, Microbiología Veterinaria, Universidad de Saskatchewan, por su visión y consejo. Le agradecen a Sherry Hueser por revisar detenidamente el documento. El documento se publica con el permiso del Director VIDO como artículo VIDO no. 617. Suresh K. Tikoo está financiado por subvenciones del Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá.

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[poetessinmotion]

¡Gracias por colgarlo, @AlmaMadrid ! Ando a tope con mucho trabajo y un flare de LDI.

[coco]

Gracias.

Me supera. Cuando me cure me lo leo. Prometido.

[poetessinmotion]

Gracias.

Me supera. Cuando me cure me lo leo. Prometido.

Yo ahora tampoco doy, pero si alguien con un cerebro mejor que el nuestro se anima...