INVESTIGACIONES EBV Y SFC ESTUDIO LIPKIN

[Amapola]

Una larga historia


Aunque alterados los títulos de anticuerpos específicos de VEB se han demostrado en repetidas ocasiones en el SFC , hay pruebas claras para la replicación de EBV crónica se ha obtenido hasta el momento. Autores

Tal vez el gatillo viral más común para el síndrome de fatiga crónica ( mononucleosis infecciosa , fiebre glandular alias ) o virus de Epstein Barr (VEB ) es un herpesvirus casi todos los adultos han estado expuestos a realizar y , por lo general en forma latente en sus celdas.

signos en conflicto
Resultados contradictorios han hecho que sea difícil determinar el papel que juega el VEB en EM / SFC . ¿Será este estudio alemán señalar un cambio ?

La infección por VEB fue propuesto como la causa del síndrome de fatiga crónica no mucho después de la enfermedad llegó a ser prominente en la década de 1980 , pero los resultados del estudio inconsistentes en los años 1980 y 1990 seguido por el papel de Straus 2000 (que sugiere la búsqueda de las infecciones por herpesvirus en EM / SFC había terminado ) poner un freno a los esfuerzos de investigación EBV .

Desde 2000 hasta la actualidad sólo el Dr. Lerner con su corriente de estudios positivos (pero a veces desafiantes diseños de estudio ) y el Dr. Glaser publicó de manera consistente en la EBV en EM / SFC . Recientemente el Dr. Lipkin declaró (inédito ) no halló evidencia de infección por EBV activa mediante secuenciación de alto rendimiento en el plasma de cientos de pacientes con EM / SFC.

A pesar de las inconsistencias de estudio , EBV ha seguido siendo un patógeno de interés en EM / SFC . Tanto Lerner y Glaser han producido evidencia que sugiere que una forma defectuosa del virus EBV puede estar causando los síntomas en algunas personas con EM / SFC. Estudios recientes sugieren que el virus provoca trastornos autoinmunes son intrigantes dados los exitosos ensayos de tratamiento de EM / SFC Rituximab .

La capacidad del EBV para reactivar durante el estrés y en condiciones de hipoxia puede tener implicaciones para su posible papel en la EM / SFC también. Un estudio de laboratorio reciente que sugiere que los altos índices de estrés oxidativo pueden reactivar EBV y que los antioxidantes (incluyendo NAC , catalasa y L- glutatión ) podrían ser útiles para reducir la reactivación del EBV es intrigante dado los altos índices de estrés oxidativo que se encuentran en EM / SFC.

Ahora, en un giro sorprendente , los investigadores alemanes no sólo han puesto el punto de mira de nuevo en EBV , pero han cavado más profundamente en EBV , ME / CFS , y la respuesta inmune asociada que cualquier grupo tiene antes.
• Deficiente respuesta - y B- linfocitos T específicos para el VEB en los pacientes con síndrome de fatiga crónica. Loebel M , Strohschein K, Giannini C , Koelsch U, Bauer S , Doebis C , Thomas S , Unterwalder N, von Baehr V , Reinke P , Knops M , Hanitsch LG , Meisel C , Volk HD, Scheibenbogen C. PLoS One . 2014 15 de enero , 9 ( 1 ) : e85387 . doi : 10.1371/journal.pone.0085387 . ECOLLECTION 2014 .

El Estudio


"En conjunto, nuestro estudio proporciona una evidencia clara de que la deficiencia de la respuesta inmune VEB específicos está presente en el SFC " Los autores

La parte adaptativa del sistema inmunológico , el que toma tiempo para arrancar, se presenta en forma de anticuerpos producidos por las células B que se cierran a las proteínas del virus y produce células T citotóxicas que tratan de matar el virus. ( El ataque de las células B del virus en la sangre y citotóxica ataque de células T Las células infectadas de forma viral . )

roto
Investigadores de Ohio State creen una forma defectuosa de EBV que está escupiendo las proteínas puede estar causando ME / CFS

Observando algunos hallazgos inusuales en su laboratorio , los investigadores vieron estos anticuerpos y las células T para ver si las personas con síndrome de fatiga crónica estaban montando una respuesta inmune efectiva contra el VEB . También buscaron evidencia directa de una infección por VEB activa.

Replicación de EBV se produce cuando el virus produce proteínas en una secuencia que le permite construir otro virus . Una teoría, desarrollada por el Dr. Lerner y un grupo de la Universidad Estatal de Ohio (que incluye los Dres. Ariza , Glaser y Williams) , propone que el virus sufre ' la replicación abortiva ' en algunas personas con EM / SFC. En la replicación abortiva , una forma defectuosa de EBV produce proteínas tempranas , pero es incapaz de producir los posteriores. El grupo del Estado de Ohio cree que la producción continua de estas proteínas está causando un estado de inflamación crónica en algunas personas con EM / SFC.

Resultados

En primer lugar, los investigadores alemanes encontraron evidencia de infección primaria por EBV o reactivación (aumento de anticuerpos IgM contra una proteína EBV tarde en @ 15 % de los pacientes frente al 3% de los controles) en significativamente más pacientes con EM / SFC que los controles. El hecho de que esto podría ser una "infección primaria" , es decir, que representa la primera vez que estos pacientes están expuestos al virus es intrigante. La infección primaria por EBV de pronto en la vida por lo general conduce a nada más que un resfriado , una infección primaria más adelante en la vida puede tener consecuencias graves, como la mononucleosis infecciosa.

Después de haber encontrado evidencia de que una infección por VEB activa era más común en las personas con EM / SFC que en los controles , miraron para ver si una respuesta inmune reducida fue responsable de eso.

El primer indicio de una respuesta inmune reducida a EBV en EM / SFC llegó en forma de una falta de anticuerpos contra las proteínas producidas por EBV VCA y EBNA1 .

Pero primero , una cartilla de anticuerpos corto :

anticuerpo
Los anticuerpos atacan a los patógenos en la sangre, las células T citotóxicas que atacan en la celda

Tipos de anticuerpos
• Los anticuerpos IgG son anticuerpos ' memoria ' que viajan a través de nuestro sistema en busca de evidencia de que un agente patógeno está presente . Una vez que sus células B han montado un ataque contra un patógeno , que están siempre presentes en nuestro sistema. Por lo tanto , los anticuerpos IgG no son evidencia de una infección en curso .
• anticuerpos IgM son proteínas de ataque asociados con un patógeno . Obtuvieron altos títulos de IgM contra una proteína viral generalmente reflejan una infección primaria .

Con dos tipos de anticuerpos que se fabrican en contra de una serie de proteínas virales la situación se complica , pero un sistema inmunológico saludable deben producir un arsenal de ambos anticuerpos IgG e IgM que pueden detectar (IgG ) e inhibir ( IgM) patógenos (que se encuentra fuera de las células ) en diferentes etapas de su ciclo de vida .

Como cavaron más profundo, los investigadores alemanes encontraron agujeros en la respuesta inmune a este virus en pacientes con EM / SFC.

Agujeros inmunes a virus de Epstein- Barr Virus encontrados

Inmune Hoyo # 1 - respuesta de anticuerpos reducida

La evidencia de una respuesta de células B con problemas de EBV fue primero en la forma de desaparecidos anticuerpos IgG VCA y EBNA en el 13% de los pacientes con EM / SFC en comparación con el 4 % de los controles . Esto indica que el 13% de su población de estudio EM / SFC no tienen algunas de las células B de memoria necesarios para detectar una infección por VEB .

El aumento de las respuestas de anticuerpos IgM en EM / SFC ( 17,5 % en EM / SFC frente al 4% en los controles) , por otro lado, sugirió activa y tal vez las infecciones primarias por EBV se encontraron con mayor frecuencia en pacientes con EM / SFC.

En total, el 30% de los pacientes con EM / SFC o bien había reducido IgG ( EBNA- IgG) o el aumento de IgM (VCA ) las respuestas a este virus .

Ese descubrimiento provocó una mirada más profunda , y un estudio mucho más grande que no encontró respuesta de IgG a una proteína expresada durante la latencia por EBV (llamado EBNA -1 proteína) en el 10% de los pacientes IgG positivos ME / CS . Esto indicó que los sistemas inmunes de aproximadamente el 10 % del grupo de EM / SFC fueron incapaces de detectar una fase muy temprana de la latencia de VEB .

EBV
La proteína EBNA - 1 aparece en muchas de las pruebas ayuda VEB mantener su latencia en las células B

Latencia - Para EBV para mantenerse a sí mismo en el cuerpo con el tiempo , tiene que ser capaz de mantenerse a sí mismo en las células B en un proceso llamado latencia . EBNA - 1 es una proteína que ayuda a mantener genoma viral del VEB en las primeras etapas de latencia .

Los autores observaron que las personas con mononucleosis infecciosa severa y enfermedad activa crónica por el virus de Epstein- Barr tienen resultados similares (aunque no está claro por qué, dado que no está involucrado EBNA- 1 , hasta donde sabemos, en la replicación ) .

Eso nos lleva a la cuestión de la cantidad de personas con EM / SFC habría encajado en la categoría de mononucleosis severa en el momento en que se enfermó . Los estudios Dubbo encontraron que las infecciones más graves aumentan considerablemente el riesgo de bajar con EM / SFC.

Inmune hoyo # 2 - reducción de frecuencias de dos anticuerpos de células B productoras de células

Intrigado por los hallazgos, los investigadores alemanes cavaron profundamente en la respuesta inmune a este virus. Tomaron la sangre ( PBMC ) de pacientes con EM / SFC y luego estimulados con CpG , SAC, y PWM durante siete días, y encontraron frecuencias reducidas de células B productoras de anticuerpos contra VCA y EBNA- 1 , y por primera vez se encontraron con evidencia de deficiencias inmunitarias en la mayoría de las personas con EM / SFC.

No menos de 59 % de ME / CFS muestras tenido una respuesta disminuida a una proteína etapa VEB más tarde (VCA ) producido durante la etapa tardía de la replicación lítica , y un enorme 76 % de ME / CFS muestras tenido una respuesta disminuida a la EBNA - 1 proteína. Con el hallazgo VCA tenemos evidencia que sugiere que muchas personas con EM / SFC puede tener problemas para controlar la replicación del VEB .

Llamar a la conclusión "notable" , los autores sugirieron que, o bien las células B de memoria asociados con estos antígenos EBV se habían perdido o habían dejado de desarrollarse en células secretoras de anticuerpos .

Inmune Hoyo # 3 - Reducción de la respuesta de las células T a EBNA- 1

Una deficiencia similar en la respuesta de células T a EBNA - 1 indicado que ambos brazos de la respuesta inmune adaptativa a virus de Epstein- Barr , las células B y las células T , tenían reconocer difícil y de responder a esta proteína .

Citando otros trastornos , como el VIH , sugirieron que persistente reactivación del EBV en EM / SFC había impulsado la respuesta de células T en EM / SFC en «agotamiento» . ( Una sugerencia similar se ha hecho con respecto a las células asesinas naturales que atacan patógenos temprana en una infección , que utilizan métodos de matanza similares a las empleadas por las células T . )

Análisis posteriores sugirieron que las células supresoras de células T que disminuyen las respuestas de células B no eran responsables de la supresión de células B que se encuentra . Respuestas de las células B normales a herpes simple y citomegalovirus sugirieron que las respuestas de las células B deficientes estaban asociados con VEB y no otros herpesvirus .

de células T citotóxicas
Baja citotóxicos respuestas de células T a EBNA - 1 podría estar asociada con un mayor riesgo de trastornos autoinmunes

Inmune agujero # 4 - respuesta de células T reducido a EBNA - 1 , reduce las respuestas de células T para VEB

Siguiente exploraron inducida por la producción de citoquinas de células T . Las células T deben producir una gran variedad de citocinas contra el VEB . Aproximadamente el 20 % menos de pacientes con EM / SFC (70% de los controles frente a un 50 % de los pacientes con EM / SFC ) fueron capaces de montar una respuesta de IFN- y contra el VEB .

Mirando específicamente a la proteína de la latencia asociada EBNA -I , se encontraron con el resultado sorprendente de que no hay pacientes con EM / SFC montan una respuesta IFN -y en contra de ella .

Ellos también encontraron que los pacientes con EM / SFC produjeron cantidades significativamente menores de la citoquina TNF - un pro-inflamatoria en respuesta a EBV . Finalmente , un menor porcentaje de pacientes produjo IL - 2 también. La producción de citoquinas reducida sugirió células T citotóxicas , una de las grandes armas de la respuesta inmune adaptativa , no estaban siendo fuertemente activa en respuesta a EBV .

Inmune hoyo # 5 - Reducción de frecuencias de EBNA- 1 de células T específicas

Los investigadores excavaron aún más profundo. Siguiente estimularon la sangre ( PBMC ) de pacientes con EM / SFC y controles sanos (n = 40 ) con la proteína EBNA - 1 , se expandieron las células en presencia de IL- 2 e IL- 7 , y después se comprueba la célula T respuesta a ellos . Los tipos específicos de células T se deben producir para atacar EBV , pero la reducción de las frecuencias de los linfocitos T específicos de VEB se produjo en aproximadamente el 50 % de las muestras de EM / SFC. Esto sugiere de nuevo la respuesta citotóxica de las células T a la proteína EBNA- 1 se redujo sustancialmente en EM / SFC .

La evidencia directa de infección activa por VEB


" Cabe destacar que , en consonancia con este hallazgo que podría aportar pruebas de una mayor carga viral del VEB mediante la detección de EBV ADN en una proporción significativamente mayor de pacientes en comparación con los controles sanos . " Los autores

El uso de una prueba de PCR en tiempo real en toda la sangre que buscaron números ' bajo número de copias ' ( < 1,000-2930 copias / ml) que encontraron pruebas de un aumento de la carga viral del VEB en el 7,2% de 290 pacientes con EM / SFC. Cuando cavaron más profundo e hicieron la misma prueba en PBMCs en un subgrupo de pacientes , encontraron que la friolera de 55 % de los pacientes ( frente al 13 % de los controles ) dieron positivo para EBV .

Las cargas virales eran muy inferiores a los encontrados en otras enfermedades asociadas con EBV como la mononucleosis infecciosa o post- trasplante infecciones por EBV , y no había evidencia de replicación lítica (es decir , la replicación completa del virus ), pero algo que los autores llaman " latencia replicación asociada ' era común en las personas con EM / SFC , pero no en los controles sanos.

El Estudio Lipkin

Usando PCR los investigadores alemanes encontraron tasas mucho más altas de infección por VEB en PBMC frente a la sangre total y no hay evidencia de infección por VEB en plasma.

plasma de sangre
Estaba buscando VEB en plasma de alguna manera un error ?

Ni el ME / CFS Lipkin estudio de patógenos TPI ni la Asociación de SFC de América BSR estudio encontró evidencia de infección por VEB en EM / SFC . De acuerdo con el expediente académico del Russell Fleming de la charla Lipkin , el estudio de CFI se veía en el plasma de ambos Montoya y muestras de los expertos de EM / SFC .

La sangre entera contiene el plasma , las células rojas de la sangre , células blancas de la sangre , y las plaquetas . Plasma conforma el 55% del volumen de la sangre y contiene agua ( 90 %) , proteínas , nutrientes, productos de desecho , factores de coagulación , las hormonas y el dióxido de carbono . No contiene glóbulos rojos o blancos o plaquetas .

VEB ADN sin duda ha encontrado con éxito en el plasma antes y de plasma se ha utilizado para el seguimiento de la activación de EBV . Kits de suero / plasma EBV PCR están disponibles para su compra. Los investigadores buscar y encontrar VEB en plasma con frecuencia. No está claro , al menos para mí , ¿por qué el plasma no funcionaría en este caso .

Dr. Chia , sin embargo , habría declarado que cree que el uso de plasma en lugar de sangre fue un grave error , y los alemanes fueron capaces de encontrar evidencia de activación del VEB en la sangre , pero no en el plasma. Obviamente estamos faltan algunos datos de fondo aquí, y todo el que pasó por la saga XMRV sabe lo increíblemente complejo el campo de la detección de patógenos puede ser.

El Futuro

Los investigadores alemanes están profundizando su estudio de EBV y la EM / SFC y en la actualidad la evaluación de las respuestas de anticuerpos contra una variedad más amplia de péptidos derivados de EBV 8 proteínas diferentes . También se Cuantificación de los niveles de células B de memoria dirigidas a EBNA - 1 y VCA .

conclusión


"Creemos que la alteración del patrón de la respuesta inmune específica para EBV puede ser adecuado como un marcador de diagnóstico para el SFC . " Autores

bola de cuerda
Cuanto más duro se veían , más se encuentran ...

Era como si estos investigadores mantuvieron tirando de una cadena que tiene más tiempo y más tiempo. En primer lugar su interés se despertó por algunos hallazgos de anticuerpos paradójicas , entonces encontraron deficiencias generalizadas en algunas respuestas de anticuerpos y respuestas de las células T, y finalmente vieron la evidencia de una infección por VEB activa en la sangre del 55 % de las personas con EM / SFC (vs 7 % de los controles ) .

Mucho está aún clara. La proteína EBNA- 1 que los sistemas inmunes de los pacientes con EM / SFC tienen problemas para responder a la se asocia con ' latencia temprana " , no la replicación del VEB . ' Referencia ' Los autores de latencia asociado de replicación "es poco claro dado que la latencia no se asocia generalmente con la replicación . Cuando se le preguntó lo que importancia que sus hallazgos tienen para la reactivación del EBV o supervivencia EBV o casesof más grave de mononucleosis infecciosa en ME / CFS , los autores declararon que no pueden responder a estas preguntas.

Algunos investigadores creen , sin embargo, que reduce citotóxicos respuestas de células T a VEB aumentar el riesgo para los trastornos autoinmunes . ( Vamos a estar cubriendo esa posibilidad en el próximo blog . ) Estos resultados también sugieren que la propuesta de Lerner y el grupo de OSU de los Dres . Ariza, Glazer, y Williams que un proceso lítico abortiva ( latente la infección por VEB ) está presente en muchas personas con EM / SFC puede ser correcta .

Si bien se necesita más trabajo para determinar el significado de estos hallazgos para la EM / SFC , la amplia gama de la disfunción encontró y la alta tasa de infección activa por VEB ( en plasma) parece poner este patógeno en juego de una manera significativa en ME / SFC.

[Náufrago]

Con permiso de Amapola, añado un enlace al artículo original, en Inglés (para quienes quieran ampliar información al respecto):

http://simmaronresearch.com/2014/03/1591/" onclick="window.open(this.href);return false;

Saludos

[elipoarch]

Gracias, a Anapola por la traducción y a Náufrago por el enlace.

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Una consideración por el buen funcionamiento del foro:
Si ponéis traducciones, sobre todo si son automáticas, recordad poner el enlace al artículo o estudio original. Bueno, siempre es mejor ponerlo, para que cada uno pueda seguir el tema directamente. Pero, siempre que sea posible, copiad el texto (y/o la traducción) en el foro, como habéis hecho, porque a veces los artículos desaparecen, o les cambian el enlace al remodelar la web donde están alojados y cosas así, y ahora me encuentro artículos que inserté o enlacé desde el foro hace unos años que ya no están donde estaban o que no se muestran porque se ha cambiado la codificación del sitio original. Así que, aunque nos parezca una redundancia, mejor copia / pega y luego poner el enlace (las dos cosas), para estar seguros.

[Náufrago]

Oki Eli! Tomamos nota.

Por cierto, me pregunto si no sería más apropiado trasladar este post a la sección de Virus ó Estudios/Investigación.

Saludos